L'immunothérapie comme solution à la maladie d'Alzheimer
D’après l’Organisation mondiale de la Santé, la maladie d’Alzheimer est la cause de démence la plus commune avec 25 millions de personnes atteintes dans le monde. Cette maladie touche généralement les plus de 65 ans et est caractérisée par une perte progressive de la mémoire, une altération des capacités cognitives et des altérations du langage. Les malades finissent bien souvent dépendants, ce qui constitue un problème de santé publique.
La maladie d’Alzheimer est probablement une des plus grandes menaces pour le futur des systèmes de santé. En effet, avec le vieillissement de la population dû à l’augmentation de l’espérance de vie que connaissent les pays développés et les pays en développement, le nombre de patients touchés par la maladie d’Alzheimer devrait doubler d’ici les vingt prochaines années. La prise en charge des malades nécessite des structures d’accueil adaptées et de longs traitements. D’ici dix à vingt ans, lorsque toute la génération baby boom aura plus de 65 ans, le nombre de malades devrait dépasser la capacité des gouvernements concernés à absorber le coût de la maladie.
Dans de nombreux pays des sommes importantes sont investies dans la recherche de traitements préventifs. Il n’existe aucun traitement curatif de la maladie d’Alzheimer, les médicaments actuels se contentant de diminuer les symptômes avec très peu d’efficacité et de nombreux effets secondaires tels que nausées, vomissements, perte d’appétit, diarrhées et bradycardie . Il est donc nécessaire de développer des thérapies alternatives qui pourraient stopper ou encore prévenir la maladie. Une de ces nouvelles approches est l’immunothérapie.
Maladie d’Alzheimer.
Elle se caractérise cliniquement par une accumulation d’un peptide bêta-amyloïde de 42 acides aminés (amyloid-β1-42) dans le cerveau sous forme de plaques séniles. Ces plaques amyloïdes activent les cellules micro-gliales et les astrocytes induisant une réaction inflammatoire entrainant un dysfonctionnement du neurone puis sa dégénérescence. Les plaques amyloïdes seraient aussi probablement responsables de façon indirecte de la formation d’agrégats de protéine Tau (protéine associée aux microtubules) anormalement phosphorylée à l’intérieur des neurones .
Immunothérapie.
La démarche est simple et attrayante. Injecter des agrégats de β-amyloïde dans le sang pour provoquer la formation d’anticorps anti-β-amyloïde capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et attaquer les plaques amyloïdes. L’espoir majeur est pour le patient de récupérer ses fonctions grâce à la plasticité cérébrale.
Les premières études in-vitro ont montré dès 1996 que des anticorps spécifiques de la région N-terminale de la β-amyloïde pouvaient empêcher la formation d’agrégats en restaurant la solubilité des plaques de β-amyloïde préexistantes et ainsi prévenir leurs effets neurotoxiques.
L’immunisation aussi bien active que passive de souris transgéniques réduit de façon remarquable le nombre et la densité des plaques amyloïdes dans le cerveau de ces souris retardant ainsi l’apparition de déficits de la mémoire .
Suite à ces résultats prometteurs sur des modèles animaux, les essais cliniques sur des humains ont été initiés. Mais lors des essais de phase 2, plusieurs patients ont développé une méningo-encéphalite qui a forcé l’arrêt de ces essais dans le monde. Les résultats de ces essais apportent toutefois l’espoir d’une future immunothérapie sûre et efficace. Les patients ayant reçu deux vaccinations avec des agrégats de β-amyloïde ont développé de grandes quantités d’anticorps spécifiquement dirigés contre la β-amyloïde agrégée et ne reconnaissant pas les monomères solubles de ce peptide, un fait positif. Bien que l’immunothérapie semble être une approche prometteuse et facile à mettre en place, la problématique actuelle est de réussir à supprimer la réaction inflammatoire observée chez l’homme et qui n’est pas retrouvée dans le modèle de souris transgénique.
Quel que soit le traitement utilisé, il sera d’autant plus efficace que la maladie est repérée tôt. Or, aujourd’hui le diagnostic n’est possible qu’à un stade où la maladie est déjà installée et les symptômes visibles. Un autre défi de taille dans ce domaine est de développer des méthodes de diagnostic pour les stades précoces de la maladie d’Alzheimer.
Un texte de Liliana Silva Fernandes, Romain Teixeira et Pierre Merlin, étudiants à Sup'Biotech.
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[1] Claire Mount & Christian Downton, Alzheimer disease: progress or profit? , Nature Medicine 12, 780-784 (2006).
[1] Cellule immunitaire présente dans le système nerveux central.
[1] Cellule du système nerveux central en formant une interface structurelle et fonctionnelle entre les tissus non nerveux et les neurones.
[1] Réponse immunitaire innée.
[1] Howard L. Weiner and Dan Frenkel, Immunology and immunotherapy of Alzheimer’s disease, Nature Reviews 6, 404-414 (2006)
[1] Solomon, B., Koppel, R., Hanan, E. & Katzav, T. Monoclonal antibodies inhibit in vitro fibrillar aggregation of the Alzheimer β-amyloid peptide. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93, 452–455 (1996).
[1] Solomon, B., Koppel, R., Frenkel, D. & Hanan-Aharon, E. Disaggregation of Alzheimer β-amyloid by site-directed mAb. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 4109–4112 (1997).
[1] Vaccination : Injection de l’antigène complet ou d’une partie de l’antigène entrainant une réaction immunitaire et la production d’anticorps anti-β-amyloïde.
[1] Injection directe d’anticorps monoclonaux anti-β-amyloïde.
[1] Souris transgénique pour laquelle a été modifiée la protéine APP (Amyloid Precursor Protein) et qui développent une accumulation de plaques amyloïdes à partir de 6 à 9 mois. Il s’agit d’un modèle très utilisé et qui a facilité les recherches en immunothérapie pour le traitement de cette maladie.
[1] Morgan, D. et al. Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease. Nature 408, 982–985 (2000).
[1] Inflammation du cerveau
